IMSignature-Implementación de firmas moleculares in vitro para la mejora diagnóstica y terapéutica en enfermedades raras

Las tecnologías de secuenciación de nueva generación, especialmente la secuenciación del exoma completo (WES), han revolucionado el diagnóstico genético de las enfermedades raras (ER). Sin embargo, el WES solo logra diagnosticar entre el 30% y el 50% de las enfermedades raras mendelianas, lo que deja una brecha diagnóstica considerable.

Para superar este límite, surgen los enfoques multi-ómicos:

• Transcriptómica (RNA-seq): Evalúa el impacto de variantes en la expresión génica y el splicing, aumentando el rendimiento diagnóstico entre un 10% y un 15% adicional.

• Epigenómica (Metilación del ADN): Identifica epifirmas moleculares específicas que ayudan a diagnosticar incluso ante la ausencia de una variante genética clara.

A pesar de su potencial, la adopción clínica de estas técnicas enfrenta retos como la especificidad tisular, la variabilidad ambiental y el acceso limitado a muestras de pacientes por restricciones éticas.

Para solucionar estas barreras, el proyecto IMSignature propone el desarrollo de una plataforma in vitro basada en fibroblastos humanos genéticamente perturbados. Los fibroblastos presentan una expresión homogénea de genes de relevancia clínica (incluyendo neurológicos y metabólicos), convirtiéndolos en un modelo robusto e independiente del tamaño de la cohorte de pacientes.

Tomando los errores congénitos del metabolismo (IEMs) como prueba de concepto, la iniciativa busca crear un marco escalable para optimizar el diagnóstico molecular y generar atlas transcriptómicos y epigenómicos que permitan descubrir nuevas dianas terapéuticas.