Identificación de dianas terapeúticas en cáncer de colon mediante edición epigenética

En los últimos años, el análisis de los patrones globales de metilación del ADN genómico ha permitido identificar nuevos biomarcadores en cáncer colorrectal (CCR). Aunque muchas de estas alteraciones pueden resultar útiles para el diagnóstico, pronóstico o incluso la respuesta a tratamiento, su utilidad como posibles dianas terapéuticas es más limitada debido a que, en la mayor parte de los casos, no se ha determinado su posible papel como fenómeno causante o como perturbación pasajera del proceso tumoral. Para identificar patrones de metilación aberrante del ADN que constituyan posibles dianas terapéuticas en CCR proponemos un diseño experimental basado en un cribado progresivo de genes candidatos.

En primer lugar, integraremos datos epigenómicos y trascriptómicos de un total de ~280 muestras de tejido sano y tumorales obtenidas de pacientes con CCR. Para determinar las asociaciones funcionales entre cambios de metilación y expresión, modularemos de forma ectópica los niveles de metilación mediante la tecnología CRISPR (proteínas de fusión entre la subunidad catalítica inactiva de Cas9 con los dominios catalíticos de TET1, DEMETER y DNMT3) en líneas tumorales, organoides y modelos animales.

Finalmente, para determinar las implicaciones clínicas de los las alteraciones de metilación realmente funcionales, analizaremos el estado de metilación y expresión de los genes candidatos en 150 muestras obtenidas de pacientes con CCR de los que se dispone de información abundante sobre el progreso de la enfermedad.

Los resultados obtenidos podrán ser utilizados para desarrollar biomarcadores basados en aspectos funcionales y, lo que es más importante, permitirán identificar nuevas dianas terapéuticas en CCR.