EstiMulAción mecánica en CHip: Interrogando la señalizacióN de las Activinas (MACHINA)

Las Activinas son factores circulantes pertenecientes a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-b). Las Activinas juegan un papel esencial regulando las respuestas celulares a otros miembros de la familia, como los TGF-bs y las proteínas morfogenéticas de hueso (BMPs). Mutaciones en genes que codifican para receptores de membrana quinasa en la familia alteran la función de las Activinas, causando cáncer, enfermedad cardiovascular y trastornos musculo-esqueléticos. Sin embargo, la inhibición sistémica de las Activinas es desaconsejable debido a la aparición de efectos secundarios no deseables. Resultados recientes indican que los niveles de Activinas se regulan de manera específica en ciertos órganos y tejidos y no en todo el organismo, principalmente en tejidos sometidos a elevada fuerza mecánica y de hipoxia, como los tejidos musculares y pulmonares. La identificación y caracterización de los mecanismos que regulan la expresión y funciones de las Activinas nos permitirá desarrollar terapias específicas de tejido para así evitar efectos secundarios sistémicos. Además, nuestra estrategia proporcionará el conocimiento necesario sobre los determinantes de la señalización por las Activinas, para así prevenir su expresión y facilitar el desarrollo de biomarcadores.

Para entender los mecanismos que regulan la señalización de las Activinas, en MACHINA usaremos un modelo basado en una enfermedad musculo-esquelética ultra-rara llamada Fibrodisplasia osificante progresiva (FOP). FOP se caracteriza por una mutación genética heterozigota en el gen ACVR1/ALK2, que codifica un receptor de membrana tipo I para las BMPs. Esta mutación causa una sustitución en un aminoácido (R206H). El receptor mutado ALK2 R206H gana la capacidad de señalizar en respuesta a las Activinas, activando la cascada intracelular de los SMADs1/5/8. Esta señalizacion provoca la diferenciación de progenitores celulares en hueso. Además, los pacientes de FOP desarrollan una serie de síntomas secundarions (hipertensión, edema, problemas neurológicos, arritmia). Desafortunadamente, no existe un remedio aprobado para FOP, y los ensayos clínicos más avanzados han terminado prematuramente debido a efectos secundarios o falta de eficacia.

El desarrollo de fármacos para FOP ha sido parcialmente impedido por la ausencia de modelos humanizados, ya que la expresión del receptor mutado resulta letal durante el desarrollo embrionario en ratones, y las estrategias basadas en la expresión del alelo mutado restringida a un tejido o en individuos adultos ignora el impacto de la mutación durante el desarrollo y no recapitula el fenotipo de los pacientes FOP. En MACHINA planeamos desarrollar modelos humanizados de organ-on-chip para interrogar la señalización por Activina en presencia de estímulos mecánicos y hipoxia que recapitulan el microambiente de los órganos afectados. Crearemos el primer organ- on-chip para FOP y lo validaremos con moléculas inhibidoras de la ruta, ya caracterizadas en modelos de animales y pacientes, actuando en distintos pasos de la cascada de las Activinas. Creemos firmemente que la plataforma que desarrollaremos recapitulará las condiciones de las lesiones en FOP, permitiendo interrogar los mecanismos moleculares de la enfermedad y testar la eficacia y toxicidad de drogas en investigación. Además, los conocimientos obtenidos y la tecnología desarrollada serán fácilmente tuneables en el caso de otras enfermedades causadas por Activinas.