Los receptores de adenosina en immunooncología (TARIO)

Este proyecto responde al creciente interés biofarmacéutico por desarrollar moléculas pequeñas dirigidas al metabolismo inmunológico que complementen las terapias inmuno-oncológicas existentes, con tasas de éxito limitadas del 50%.

Abordaremos la caracterización e intervención terapéutica del receptor de adenosina (AR) A_2B, un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que forma parte de la vía de señalización purinérgica comúnmente alterada en diversos tumores. En comparación con los antagonistas de A_2AAR en ensayos clínicos, el bloqueo de A_2BAR es un mecanismo selectivo de intervención terapéutica, ya que este receptor está silenciado en condiciones fisiológicas. Identificaremos y optimizaremos antagonistas de alta afinidad para A_2BAR y los desarrollaremos dentro de una estrategia multidiana del sistema de señalización purinérgica que incluya A_2AAR, CD73 y el GPCR P2Y1.

Por otro lado, los antagonistas selectivos de A_2BAR desarrollados a lo largo del proyecto guiarán el diseño de nuevos agonistas para caracterizar el papel de este receptor en el microambiente tumoral. Nuestro programa de diseño se beneficiará de la estructura experimental reciente de A_2BAR activo, que planeamos complementar con nuevas estructuras de A_2BAR inactivo con nuestros antagonistas.

Finalmente, exploraremos el mecanismo de mutaciones somáticas relacionadas con el cáncer descritas para este receptor, utilizando una metodología propia para caracterizar mutaciones patogénicas que alteren el equilibrio conformational de GPCRs.

Este proyecto interdisciplinar se basa en nuestra metodología computacional de cálculos de energía libre, que se complementa con experimentos de química, inmunooncología y biología estructural, y ampliará el campo de las terapias de inmunooncología.